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一文纵览:缺血性卒中溶栓治疗的前世今生丨专家视角

导读

Cedars-Sinai 医学中心的神经科专家Patrick D. Lyden教授撰文回顾了急性缺血性卒中溶栓治疗的前世今生,文章于近期发表在STROKE杂志。

溶栓治疗的理论基础

上个世纪70年代末至80年代初,研究者们记录了多种情况下的动脉闭塞区域的脑血流情况,并提出了缺血半暗带的概念和缺血半暗带转变为梗死的机制(见图1)。这激发了一部分学者基于这项概念进行研究来探索挽救脑缺血的办法。

图1 脑梗死的发展进程

溶栓治疗有效性逐渐明确

1985年Justin Zivin的研究显示溶栓治疗对于脑梗死患者是有益的,同一时期多位学者也都通过动物实验验证了静脉溶栓对于动脉血流的恢复的有效性和安全性。然而早期的人体试验结果因为脑出血比例过高而并不令人满意。现在来看,链激酶在一定剂量范围内是安全的,但是在80-90年代,研究者们还是要严格评估静脉tPA和链激酶的安全性。

一项74例脑梗死患者参与的临床研究为我们提供了参考。研究在60-90分钟内给予0.35-1.09mg/kg不同剂量的静脉tPA治疗,评估出血和神经功能恢复情况。结果显示0.95mg/kg剂量出现了脑出血,而在没有出现脑出血的剂量组中,0.85mg/kg组的神经功能恢复比例最高,为55%(11/20)(见表1)。另一项研究也证实了发病180分钟内用相同剂量(0.85mg/kg)的安全性。

表1 研究中脑出血和神经功能(NMI)恢复情况

在关键性的NINDS研究之前,另一项小型研究再次显示了tPA 0.85mg/kg溶栓治疗的安全性和可行性。为了简化剂量换算,研究者将0.85mg/kg四舍五入为0.9mg/kg。

1995年,学界通过急性卒中tPA治疗试验研究(NINDS研究)证实了tPA治疗的有效性和安全性。

1996年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了急性卒中的溶栓治疗。

1997年,美国心脏协会(AHA)、美国神经病学学会(AAN)和国家卒中协会批准了急性卒中的溶栓治疗。

跟时间的赛跑-时间窗的设定

此后,为了保证患者能够在90-180分钟内启动溶栓治疗,各项设施也在逐步完善。而这些急诊卒中相关设施在1992年前是一片空白。

在NIND研究的细节不断完善的同时,欧洲的一项类似的ECASS III研究与NIND研究的结果一致,并且发现患者在卒中发生后的3-4.5小时时间窗内接受溶栓治疗的有效性和安全性。而超过4.5小时,患者神经功能恢复的可能性会逐渐降低。

一项汇总了NINDS研究、ECASS研究和90年代欧洲开展的第三次国际卒中研究(IST-3)的Meta分析显示,在卒中发生后的4.5小时内,溶栓治疗的获益大于风险。优势比与时间关系见图2。

图2 优势比与时间关系

未来展望

尽管在过去的20年中,静脉溶栓取得了巨大的成功,但是并不是所有患者都能通过溶栓治疗获益,因此也出现了其他治疗方法,如血管内治疗。2014年的一项研究验证了血管内取栓治疗的有效性和安全性,但仍然需要更多研究支持。静脉溶栓治疗方面,一些新型药物的出现也值得关注。

核磁技术的发展也有助于我们对时间窗的界定。通过观察图2,我们可以发现卒中后5小时进行溶栓治疗的优势比下限为1,6.5小时候优势比为1。4.5-6.5小时患者是否能够通过溶栓治疗获益还存在争议。Greg Albers等建议对超过4.5小时时间窗的患者进行脑灌注评估,讨论超时间窗患者溶栓治疗的可能性。脑灌注图像见图3(图中绿色区域分为灌注峰值时间>6s;粉色区域灌注峰值时间<6s)。

图3 脑灌注成像

文献索引:Lyden PD. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2019 : STROKEAHA119025699.

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