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详细总结:关于靶向药的知识点都在这里!

这些临床常用靶向药,你都详细了解了吗?

作者:张雨雨

来源:医学界肿瘤频道

靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

与传统化疗药物(如蒽环类、铂类、紫杉醇类、喜树碱类)相比,靶向药物具有四方面优势:

(1)能选择性杀伤肿瘤细胞,不同于传统化疗药物的格杀勿论;

(2)具有更高的疗效,不同于传统化疗药物对某些肿瘤的力不从心;

(3)对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,不同于传统化疗药物的非特异性杀伤;

(4)对耐药性细胞的杀伤作用,不同于传统化疗药物常见的耐药困局。

目前临床上常用的靶向药物主要有抗表皮生长因子受体(EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体类药物。

一、EGFR-TKI

在国内应用最广泛的抗表皮生长因子受体(EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、厄洛替尼。

(1)吉非替尼:作用机制为竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;抑制肿瘤血管生成。

2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC,2003年5月5日美国FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物,成人推荐剂量为250mg,口服,每日1次,空腹或与食物同服。

需要注意的是,吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗,对东方女性,腺癌,尤其是细支气管-肺泡癌,不吸烟者疗效较好。

常见不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率20%以上,一般见于服药后一个月内,通常是可逆性的。

(2)索拉非尼:是一种多激酶抑制剂。能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。

索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。

2005年12月20日,美国FDA快速批准了索拉非尼作为治疗晚期肾癌的药物,成为近10年来唯一被FDA批准的用来治疗肾癌的新药。成人推荐剂量为0.4g,口服,每天2次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

需要注意的是,索拉非尼是治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

常见不良反应为手足皮肤反应和皮疹。

(3)伊马替尼:作用机制为在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

2001年5月10日,美国FDA批准伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病,2002年2月,美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤。

成人推荐剂量为对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ;对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为400 mg/日,均为每日1次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水。

需要注意的是伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。

常见不良反应为严重水潴留,水潴留可加重或诱发心衰。

(4)厄洛替尼:作用机制为高度选择性的与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分,抑制与EGFR相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达,使癌细胞阻滞于G1期,体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生。

2004年11月首次在美国通过审批用于治疗化疗失败后的非小细胞肺癌的二、三线治疗。成人推荐剂量为150mg/日,至少在进食前1小时或进食后2小时服用。

需要注意的是厄洛替尼可适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

常见不良为皮疹(发生率75%)和腹泻(发生率54%)。

二、单抗类药物

在国内应用最广泛的单克隆抗体类药物,包括贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗。

(1)贝伐单抗:是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。也就是说贝伐单抗可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。从而减少微血管生成并抑制转移病灶进展。

2004年2月26日,美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第一个批准上市的VEGF抑制剂。

成人推荐剂量为5mg /kg,每2周静脉滴注1次直至疾病进展,只能用于静脉使用,但不能静脉推注,第一次静脉滴注应在化疗后,滴注时间应超过90分钟,第一次静脉滴注耐受好,第二次静脉滴注时间应超过60分钟,仍然耐受好,以后滴注时间超过30分钟即可。

需要注意的是贝伐单抗应在术后28天以后使用,且伤口完全愈合。需用生理盐水稀释,不能用葡萄糖溶解。

常见不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症,出血,高血压、腹泻、白细胞减少。

(2)利妥昔单抗:为一种单克隆抗体,该抗体与CD20抗原特异性结合。该抗原在95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤中表达。在与抗体结合后,CD20不被内在化或从细胞膜上脱落,也不以游离抗原形式在血浆中循环,不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合,从而引起B细胞溶解。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的单克隆抗体。

成人推荐剂量为375mg/㎡,静脉给药,每周1次,共4次。注射本药60分钟前可给予止痛药或抗过敏药。推荐首次滴入速度为50 mg/h,随后可每30分钟增加50 mg/h,最大可达400 mg/h。以后滴注的输入速度开始可为100 mg/h,每30分钟增加100 mg/h,最大可达到400 mg/h。

常见不良反应为发热寒战,皮疹,呼吸困难,喉头水肿。

(3)曲妥珠单抗:是抗Her 2的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

于1998年9月25日上市,适应症为HER2过度表达的转移性乳腺癌。成人推荐剂量为建议本品的初次负荷量为4mg/kg,静脉输注90分钟以上,维持剂量建议每周用量为2mg/kg,如初次负荷量可耐受,静脉输注时间可维持30分钟以内,维持治疗直至疾病进展。

常见不良反应为导致充血性心衰及急性超敏反应。

(4)西妥昔单抗:作用机制为可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合,并竞争性阻断EGF和其他配体,如α转化生长因子(TGF-α)的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体,两者特异性结合后,通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

于2004年2月26日被美国FDA批准上市,适应症为与伊立替康联用于表皮生长因子(EGFR)受体过度表达的、对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

成人推荐起始剂量为400mg/㎡,滴注时间120分钟,滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/㎡,滴注时间不少于60分钟。提前给予H1受体阻断剂,对预防输液反应有一定作用。使用前勿振荡、稀释。

需要注意的是使用前应进行过敏试验,静脉注射本品20mg,并观察10分钟以上,结果呈阳性的患者慎用,但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。

常见不良反应为痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。

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